國家藥品監督管理局

關于發布接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則的通告

（2018年第52號）

為貫徹落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號），加強對接受藥品境外臨床試驗數據工作的指導和規范，國家藥品監督管理局組織制定了《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》，現予發布。

特此通告。

附件：接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則

國家藥品監督管理局

2018年7月6日

附件

接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則

一、范圍

本指導原則適用于指導藥品在中華人民共和國境內申報注冊時，接受申請人采用境外臨床試驗數據作為臨床評價資料的工作。

本指導原則所涉及的境外臨床試驗數據，包括但不限于申請人通過創新藥的境內外同步研發在境外獲得的臨床試驗數據。在境外開展仿制藥研發，具備完整可評價的生物等效性數據的，也可用于注冊申請。

二、接受境外臨床試驗數據的基本原則

申請人應確保境外臨床試驗數據真實性、完整性、準確性和可溯源性。

境外臨床試驗數據的產生過程，應符合人用藥品注冊技術國際協調會議（ICH）臨床試驗質量管理規范（GCP）的相關要求。

申請人應確保境外臨床試驗設計科學，臨床試驗質量管理體系符合要求，數據統計分析準確、完整。

為確保臨床試驗設計和數據統計分析科學合理，對于境內外同步研發的且將在中國開展臨床試驗的藥物，申請人在實施關鍵臨床試驗之前，可與國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）進行溝通，確保關鍵臨床試驗的設計符合中國藥品注冊的基本技術要求。

三、接受境外臨床試驗數據的完整性要求

境外臨床試驗用于中國藥品注冊申請的，應提供境外所有臨床試驗數據，不得選擇性提供臨床試驗數據。保證臨床試驗數據的完整性是接受注冊申請的基本要求。

對于已有境外早期臨床試驗，后續在境內進行臨床研發的，藥品注冊申請人應對早期臨床試驗數據進行評價，具備完整臨床試驗數據的，經與藥審中心溝通交流后，可用于支持后續臨床試驗。

對于所有臨床試驗已在境外完成尚未上市的，應提供完整的境外臨床試驗數據包；已上市的，還應提供安全性、有效性更新數據，方可用于在中國的注冊申請。

四、境外臨床試驗數據的提交情況及基本技術要求

對于境內外同步臨床研發的，提交藥品注冊申請時，應按照《藥品注冊管理辦法》的申報資料要求整理匯總境內外各類臨床試驗，形成完整的臨床試驗數據包，方可用于在中國的藥品注冊申請。

提交境外臨床試驗數據用于中國藥品注冊申請的資料，應包括生物藥劑學、臨床藥理學、有效性和安全性資料數據。鼓勵藥品注冊申請人采用通用技術文件格式（CTD）提交。

生物藥劑學數據，應提供生物利用度和生物等效性相關的重要體外或體內數據和結果，為劑型確定和臨床研發過程中制劑工藝優化提供支持依據和數據銜接。

臨床藥理學數據，主要包括藥代動力學和藥效學研究數據。藥品注冊申請人應從區域和人種等多角度進行種族敏感性分析，為境外臨床試驗數據適用于中國人群，及其有效性和安全性評價提供支持。

有效性數據，主要包括境外關鍵臨床試驗數據和在中國開展的臨床試驗數據，既要從整體上確證研究藥物的有效性，還要分析中國亞組與總體人群的一致性。

安全性數據，包括境內外所有的用于安全性評價的數據，既要分析總體安全性，還要分析中國亞組與總體人群的一致性。

境外臨床試驗數據應支持有效性和安全性評價，藥品注冊申請人應考慮符合中國藥品注冊管理要求，在對完整臨床試驗數據包分析的基礎上，對關鍵臨床試驗數據進行評價，以確證研究藥物的有效性；遵循ICH關于接受國外臨床資料的種族影響因素（E5）要求，分析中國亞組與總體人群的一致性，以支持境外臨床試驗結果外推至中國人群。

五、境外臨床試驗數據的可接受性

依據臨床試驗數據的質量，對臨床試驗數據接受分為完全接受、部分接受與不接受。

完全接受。境外臨床試驗數據真實可靠，符合 ICH GCP和藥品注冊檢查要求；境外臨床研究數據支持目標適應癥的有效性和安全性評價；不存在影響有效性和安全性的種族敏感性因素。

部分接受。境外臨床試驗數據真實可靠，符合ICH GCP和藥品注冊檢查要求；境外臨床研究數據支持目標適應癥的有效性和安全性評價，但存在影響有效性和/或安全性的種族敏感性因素。境外臨床試驗數據外推至中國人群的有效性和安全性評價存在較大的不確定性。藥品注冊申請人應根據影響因素分析情況，與藥審中心進行溝通交流后，有針對性地開展相應臨床試驗。

不接受。境外臨床試驗數據在真實性、完整性、準確性和可溯源性方面存在重大問題，境外臨床試驗數據不能充分支持目標適應癥的有效性和安全性評價，藥品注冊申請人應按照創新藥研發思路，在中國開展系統臨床試驗，以支持在中國的藥品注冊申請。

對于用于危重疾病、罕見病、兒科且缺乏有效治療手段的藥品注冊申請，經評估其境外臨床試驗數據屬于“部分接受”情形的，可采用有條件接受臨床試驗數據方式，在藥品上市后收集進一步的有效性和安全性數據用于評價。

《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》解讀

一、《指導原則》起草背景

隨著藥物研發全球化進程的加速，越來越多的跨國公司和國內企業通過開展國際多中心臨床試驗用于支持全球的注冊申請。藥品境內外同步研發可減少不必要的重復研究，加快藥品在中國上市的進程，更好滿足患者的用藥需求。

為進一步落實《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號），發布《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》（以下簡稱《指導原則》）。

本技術指導原則旨在為境外臨床試驗數據用于在我國進行藥品注冊申請提供可參考的技術規范，以鼓勵藥品的境內外同步研發，加快臨床急需、療效確切、安全性風險可控的藥品在我國的上市，更好滿足我國患者的用藥需求。

二、《指導原則》適用范圍

本指導原則適用于已有境外臨床試驗數據的藥品在中華人民共和國境內的各類注冊申請。

提交在境外獲得的臨床試驗數據的主體，應當符合《藥品注冊管理辦法》對于注冊申請人資質的要求。例如，國內企業在境外開展的臨床研究所獲得的數據，符合我國相關法規、技術規范要求的，可以用于在我國的注冊申請。

鼓勵開展境內外同步研發。境外臨床試驗數據可以用于支持需要進行有效性和/或安全性評價的各類注冊申請。例如，在境外開展的早期臨床研究數據，可用于支持在我國開展注冊臨床試驗的申請。

境外開展的臨床試驗數據用于支持在我國藥品注冊的,其研究質量應當不低于本技術指導原則的標準。例如，在藥物臨床試驗管理規范與ICH標準相差較大的國家或地區完成的臨床試驗，或早年完成的臨床研究，應當有充分的依據證明其研究質量符合相關要求,必要時接受國家藥品監督管理局的核查。

三、《指導原則》征求意見情況

2017年10月20日，《接受境外臨床試驗數據的技術要求（征求意見稿）》開始在國家藥品審評中心網站征求公眾意見，征求意見截止時，共收到9家單位和個人的74條意見和建議。

修改過程中，采納了合理意見建議，主要歸納有六項：

（一）明確本指導原則適用范圍為藥品，與醫療器械進行區別；

（二）對于境外臨床試驗數據提交主體由原“藥品上市許可人”修訂為“藥品注冊申請人”，更符合藥品研發過程實際情況；

（三）修訂部分術語，如對數據完整性要求由原“臨床試驗與數據”修訂為“臨床試驗數據”；

（四）臨床試驗數據的整理要求增加按照“《藥品注冊管理辦法》的要求”；

（五）對臨床藥理學數據提交的目的補充“為境外臨床試驗數據適用于中國人群”的分析；

（六）與藥審中心溝通交流的目的從“保障臨床試驗數據質量”變更為“確保臨床試驗設計和數據分析科學合理”；

未采納的反饋意見歸納有三類：

（一）無對本技術指導原則的具體建議，僅對企業所涉及的各種具體情形咨詢；

（二）不屬于本技術指導原則所涵蓋的范圍，如要求增加“醫療器械”的內容、要求明確如何核查；

（三）涉及審批要求，如要求本技術指導原則明確是否可以不在中國開展臨床試驗，這些意見超出了本文件作為一項技術指導原則的范疇，未予采納。

四、對反饋意見中問題的解釋

征求意見期間收集到的反饋意見中，與境外臨床試驗數據的提交形式、評價方法有關的問題較為集中，但不在技術指導原則正文各章節討論范圍內，對這些問題進一步歸納、解釋如下：

（一）境外臨床試驗數據的提交形式

用于在中國進行注冊申報的境外臨床試驗數據，應提供中文翻譯件及其原文。

采用CTD格式提交臨床試驗數據，應當符合《關于適用人用藥品技術協調會二級指導原則的公告》（2018年第10號）的要求。

（二）境外臨床試驗數據的評價

境外完成的藥品臨床試驗數據用于在我國進行藥品注冊申請，首先應當確保研究質量，研究數據應真實、完整、準確和可溯源。

境外臨床試驗數據的可接受性評價基于藥品本身的作用特點和相關技術指導原則開展?？紤]的因素包括與遺傳和生理以及文化和環境特性相關的因素，如流行病學、病因、藥物作用機理、藥物代謝酶的基因多態性、醫療環境、文化差異等因素。例如，境外臨床試驗中的海外中國人數據，當藥物主要經基因多態性酶代謝，且藥物代謝對療效和/或安全性有關鍵性影響，可以作為人種差異分析的主要因素；而對于代謝過程受飲食影響較大的藥物，或所治療的疾病受環境因素、文化、醫療實踐影響較大的，則不能作為人種差異分析的主要因素。

境外完成的仿制藥生物等效性試驗數據，研究質量好，具備真實性、完整性、準確性和可溯源性的，也可用于在我國的注冊申請。

生物類似藥的境外臨床試驗數據質量也應當滿足真實、完整、準確和可溯源的要求，其技術要求與創新藥和仿制藥均不完全一致，應結合具體情況具體分析。